CAMBRIDGE, Massachusetts y OSAKA, Japón--(BUSINESS WIRE)--Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) acaba de anunciar que presentará los datos del ensayo clínico fundamental de fase 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) para evaluar el fármaco ALUNBRIGTM (brigatinib) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado o metastásico ALK+ (cinasa del linfoma anaplásico positivo) cuya enfermedad ha progresado a pesar del tratamiento con crizotinib. La presentación tendrá lugar en una sesión oral durante la 18.a Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón (World Conference on Lung Cancer, WCLC) de la Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) el lunes 16 de octubre, a las 16:30-16:40 (hora de Japón). En la presentación se compartirán datos actualizados sobre la seguridad y eficacia del ensayo hasta el 21 de febrero de 2017, que siguen respaldando los resultados clínicos previamente divulgados.
El ensayo clínico aleatorizado y de fase 2, ALTA, fue diseñado para investigar la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en dos pautas posológicas. Los pacientes recibieron 90 mg de ALUNBRIG una vez al día (n = 112; 90 mg; grupo A) o 180 mg una vez al día después de un período inicial de siete días con una dosis de 90 mg una vez al día (n = 110; pauta posológica de 180 mg; grupo B).
«Los datos que presentamos en la WCLC proporcionan más pruebas que respaldan el papel de ALUNBRIG en el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado ALK positivo», explicó David Kerstein, M.D., director médico sénior y responsable clínico mundial de ALUNBRIG, división Oncology Clinical Research, Takeda. «Sigue existiendo una necesidad insatisfecha para los más de 30 000 pacientes con diagnóstico de esta grave y rara forma de cáncer de pulmón en todo el mundo cada año. Nos sentimos alentados por los datos actualizados del ensayo ALTA, que respaldan la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en una población refractaria al crizotinib, con la pauta posológica que se utiliza en los ensayos clínicos actuales y se implementará en los futuros».
«Los datos actualizados del ensayo ALTA respaldan el beneficio clínico de ALUNBRIG (brigatinib)», comentó Myung-Ju Ahn, M.D., profesor del Departamento de Hematología y Oncología del Samsung Medical Center. «Me resulta especialmente alentador comprobar la eficacia en pacientes con metástasis cerebrales, el cáncer que se ha diseminado al cerebro. El sistema nervioso central es un sitio común para la progresión de esta enfermedad, con metástasis cerebrales presentes en hasta el 70 % de los pacientes después del tratamiento con crizotinib. Con la pauta posológica de 180 mg de brigatinib, dos tercios de los pacientes con metástasis cerebrales cuantificables tuvieron una respuesta intracraneal, con una mediana de duración de la respuesta intracraneal de 16,6 meses».
Brigatinib en NSCLC ALK+ refractario al crizotinib: resultados actualizados de eficacia y seguridad de ALTA, un ensayo clínico aleatorizado de fase 2 (Resumen n.º 8027, Presentación oral, el lunes 16 de octubre a las 16:30-16:40 en el Centro de Convenciones PACIFICO Yokohama, salas 301 y 302)
Datos de seguimiento hasta el 21 de febrero de 2017, 17 meses después del último paciente inscrito; la última exploración de cerebro se realizó el 28 de febrero de 2017.
Los resultados clave, que serán presentados por el Dr. Myung-Ju Ahn, Samsung Medical Center, incluyen:
- Hasta el 21 de febrero de 2017, con una mediana de período de seguimiento de 16,8 a 18,6 meses en los grupos A (90 mg una vez al día) y B (180 mg una vez al día después de un período inicial de siete días con 90 mg una vez al día), respectivamente, el 32 % de los pacientes del grupo A y el 41% de los pacientes del grupo B seguía recibiendo ALUNBRIG.
- La tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) confirmada, evaluada por el investigador, que era el criterio de valoración primario, fue del 46 % en el grupo A y del 55 % en el grupo B. Según el Comité de Revisión Independiente (IRC), la ORR confirmada fue del 51 % en el grupo A y del 55 % en el grupo B.
- La mediana de duración de la respuesta (duration of response, DOR) evaluada por el investigador fue de 12 meses en el grupo A y 13,8 meses en el grupo B. La mediana de DOR evaluada por el IRC fue de 13,8 meses en el grupo A y 14,8 meses en el grupo B.
- La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador fue de 9,2 meses en el grupo A y 15,6 meses en el grupo B. La mediana de PFS evaluada por el IRC fue de 9,2 meses en el grupo A y 16,7 meses en el grupo B.
- La mediana de supervivencia global (overall survival, OS) no se alcanzó en el grupo A y fue de 27,6 meses en el grupo B. La probabilidad de supervivencia global a un año fue del 70 % en el grupo A y del 80 % en el grupo B.
- De los pacientes con metástasis cerebrales cuantificables al inicio del estudio (n = 26 en el grupo A, n = 18 en el grupo B), el 50 % en el grupo A y el 67 % en el grupo B alcanzaron una respuesta objetivo intracraneal confirmada por la evaluación del IRC; la mediana de duración de la respuesta intracraneal no se alcanzó en el grupo A y fue de 16,6 meses en el grupo B.
- En los pacientes con cualquier metástasis cerebral al inicio del ensayo, la mediana de PFS intracraneal evaluada por el IRC fue de 12,8 meses en el grupo A y 18,4 meses en el grupo B.
- Los acontecimientos adversos (AA) más comunes de grado ≥3 relacionados con el tratamiento (grupo A; grupo B) incluyeron: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (3 %; 11 %), hipertensión (4 %; 4 %), aumento de lipasa (4 %; 4 %), neumonitis (2 %; 4 %) y erupción cutánea (1 %; 4 %). Se notificaron casos de reducción (9 %; 30 %) o interrupción (4 %; 11 %) de las dosis debido a cualquier acontecimiento adverso.
- Los datos de eficacia y seguridad del ensayo ALTA siguen respaldando la realización de futuros ensayos con la pauta posológica de 180 mg.
Acerca de ALTA Trial
El ensayo clínico de fase 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) de brigatinib en adultos es un ensayo en curso de dos grupos, abierto, en varios centros que inscribió 222 pacientes con CPNM ALK+ avanzado o metastásico que cuya enfermedad ha progresado a pesar del tratamiento con crizotinib. Los pacientes recibieron ya sea 90 mg de ALUNBRIG una vez por día (n=112) o 180 mg una vez por día durante siete días después de una dosis inicial de 90 mg una vez por día (n=110). El criterio de valoración principal era la tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) confirmada, evaluada por el investigador según RECIST v1.1. Entre los criterios de valoración secundarios se incluyen la ORR evaluada por el Comité de Revisión Independiente, la duración de la respuesta (duration of response, DOR), la ORR intracraneal, la supervivencia libre de progresión (Progression-Free Survival, PFS) intracraneal, la seguridad y tolerabilidad.
Acerca de ALK+ de NSCLC
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM, o NSCLC en inglés) es la forma más común de cáncer de pulmón, lo que representa aproximadamente el 85 por ciento de la estimación de 222 500 nuevos casos de cáncer de pulmón diagnosticados cada año en los Estados Unidos, según la Sociedad Americana del Cáncer. Los estudios genéticos indican que los cambios cromosómicos en la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) son la clave en un subconjunto de pacientes con CPNM. Aproximadamente de dos a ocho por ciento de los pacientes con CPNM presenta un reordenamiento del gen ALK.
El sistema nervioso central (SNC) es un sitio frecuente para la evolución del CPNM ALK+, con metástasis cerebrales presentes en hasta 70 por ciento de los pacientes después del tratamiento con crizotinib.
Acerca de ALUNBRIG™ (brigatinib)
ALUNBRIG es un medicamento para el cáncer descubierto por ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que fue adquirido por Takeda en febrero de 2017. ALUNBRIG recibió en abril de 2017 la aprobación acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico ALK+ que experimentaron progresión por el crizotinib o que son intolerantes a este. Esta indicación es autorizada bajo la aprobación acelerada a partir de la tasa de respuesta del tumor y a la duración de la respuesta. Una aprobación continua para esta indicación puede estar sujeta a la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo confirmatorio.
La FDA designó previamente a ALUNBRIG como terapia innovadora para el tratamiento de pacientes con CPNM ALK+ cuyos tumores son resistentes al crizotinib. La FDA también le proporcionó la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de CPNM ALK+, ROS1+ y CPNM EGFR+. Se envió a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) una solicitud de autorización para la comercialización de ALUNBRIG en febrero de 2017.
En los Estados Unidos, la pauta posológica recomendada de ALUNBRIG es:
- 90 mg por vía oral una vez al día durante los primeros 7 días;
- Si se toleran los 90 mg durante los primeros 7 días, aumentar la dosis a 180 mg por vía oral una vez al día.
El programa de desarrollo clínico ALTA refuerza aún más el compromiso de Takeda con el desarrollo de terapias innovadoras para las personas que viven con CPNM ALK+ en todo el mundo y los profesionales sanitarios que las tratan. Además del ensayo de fase de 1/2 y fase 2 ALTA, el brigatinib también se estudia en el ensayo de fase 3 ALTA 1L con el objetivo de evaluar su eficacia y seguridad en comparación con crizotinib en pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente tratamiento con un inhibidor de ALK.
Para más información acerca de ALUNBRIG, visite www.ALUNBRIG.com o llame al 1-844-A1POINT (1-844-217-6468). Información adicional sobre los ensayos clínicos de brigatinib disponible en www.clinicaltrials.gov.
INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD (EE. UU.)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis: se han producido reacciones adversas pulmonares graves, potencialmente mortales o fatales que son congruentes con la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis con el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA (ALTA), se presentaron casos de EPI/neumonitis en el 3,7 % de los pacientes del grupo con 90 mg (90 mg una vez al día) y en el 9,1 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg (180 mg una vez al día con un período inicial de siete días con una dosis de 90 mg una vez al día). Las reacciones adversas congruentes con una posible EPI/neumonitis se produjeron en una etapa temprana (dentro de los 9 días siguientes al comienzo del uso de ALUNBRIG; la mediana hasta el inicio fue de 2 días) en el 6,4 % de los pacientes, con un 2,7 % de reacciones grado 3 a 4. Controlar el empeoramiento de los síntomas respiratorios o la aparición de nuevos (p. ej., disnea, tos, etc.), especialmente durante la primera semana de tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si el paciente presenta empeoramiento de los síntomas respiratorios o aparición de nuevos y realizar de inmediato un control en busca de EPI/neumonitis u otras causas de síntomas respiratorios (p. ej., embolia pulmonar, progresión tumoral y neumonía infecciosa). Para EPI/neumonitis de grado 1 o 2, reanudar ALUNBRIG con una reducción de la dosis después de la recuperación o suspender de manera permanente ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG definitivamente si se presenta EPI/neumonitis de grado 3 o 4 o si reaparece una EPI/neumonitis grado 1 o 2.
Hipertensión: en el ensayo ALTA, se notificaron casos de hipertensión en el 11 % de los pacientes del grupo que recibía 90 mg de ALUNBRIG y en el 21 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. La hipertensión de grado 3 se produjo en el 5,9 % del total de los pacientes. Controlar la presión arterial antes del tratamiento con ALUNBRIG. Hacer un seguimiento de la presión arterial después de 2 semanas y, al menos, una vez al mes durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si se presenta hipertensión de grado 3 aunque existan tratamientos antihipertensivos óptimos. Una vez resuelta la situación o si mejora a intensidad de grado 1, reanudar ALUNBRIG con una dosis reducida. Considerar la interrupción definitiva del tratamiento con ALUNBRIG si se presenta hipertensión de grado 4 o si reaparece hipertensión de grado 3. Tener precaución al administrar ALUNBRIG junto con agentes antihipertensivos que causen bradicardia.
Bradicardia: puede presentarse bradicardia por el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA, se detectaron frecuencias cardíacas menores a 50 latidos por minuto (lpm) en el 5,7 % de los pacientes del grupo con 90 mg y en el 7,6 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. Se presentó bradicardia de grado 2 en 1 (0,9 %) paciente en el grupo con 90 mg. Controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial durante el tratamiento con ALUNBRIG. Controlar con más frecuencia a aquellos pacientes que utilizan de forma concomitante medicamentos que causan bradicardia y no pueden dejarlos. Si se presenta bradicardia sintomática, suspenda ALUNBRIG y revise los medicamentos concomitantes en busca de aquellos que causan bradicardia. Si se identifica un medicamento concomitante que causa bradicardia, se lo interrumpe o se ajusta la dosis, reanudar el uso de ALUNBRIG en la misma dosis una vez resuelta la bradicardia sintomática; de lo contrario, reducir la dosis de ALUNBRIG una vez resuelta la bradicardia sintomática. Suspender el uso de ALUNBRIG en caso de bradicardia potencialmente mortal si no se identifican medicamentos concomitantes que contribuyan a esto.
Trastornos visuales: en el ensayo ALTA, se notificaron reacciones adversas que llevan a trastornos visuales, incluidas visión borrosa, diplopía y agudeza visual disminuida, en el 7,3 % de los pacientes tratados con ALUNBRIG en el grupo con 90 mg y en el 10 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se detectó un paciente con cataratas y otro con edema macular de grado 3 en el grupo con 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen cualquier síntoma de la visión. Suspender ALUNBRIG y obtener una evaluación oftalmológica en pacientes con síntomas de la visión nuevos o empeoramiento de estos con grado 2 o gravedad mayor. Una vez que el paciente se ha recuperado de los trastornos visuales de grado 2 o 3 y ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG en una dosis reducida. Suspender el tratamiento con ALUNBRIG definitivamente si se producen trastornos visuales de grado 4.
Aumento de la creatina fosfocinasa: en el ensayo ALTA, se produjo el aumento de la creatina fosfocinasa (CPK) en el 27 % de los pacientes que recibían ALUNBRIG en el grupo con 90 mg y el 48 % de los pacientes en el grupo con 90 mg→180 mg. La incidencia del aumento de la CPK de grado 3-4 fue del 2,8 % en el grupo con 90 mg y del 12 % en el grupo con 90→180 mg. Se realizó una reducción en la dosis debido al aumento de la CPK en el 1,8 % de los pacientes del grupo con 90 mg y en el 4,5 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen si presentan dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares sin explicación. Controlar los niveles de CPK durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si se produce un aumento de la CPK de grado 3 o 4. Una vez que el paciente se ha recuperado del aumento de la CPK o ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG con la misma dosis o con una dosis reducida.
Aumento de las enzimas pancreáticas: en el ensayo ALTA, se detectó el incremento de la amilasa en el 27 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 39 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se produjo el incremento de lipasa en el 21 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 45 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se presentó incremento de amilasa de grado 3 o 4 en el 3,7 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 2,7 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se presentó incremento de lipasa de grado 3 o 4 en el 4,6 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 5,5 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Controlar la lipasa y la amilasa durante el tratamiento con ALUNBRIG. Interrumpir el uso de ALUNBRIG en caso de incremento de las enzimas pancreáticas a un grado 3 o 4. Una vez que el paciente se ha recuperado y ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG con la misma dosis o con una dosis reducida.
Hiperglucemia: en el ensayo ALTA, el 43 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG presentaron hiperglucemia por primera vez o empeoramiento de hiperglucemia anterior. Según la evaluación de laboratorio de los niveles de glucosa en ayunas, se presentó hiperglucemia de grado 3 en el 3,7 % de los pacientes. Dos de los 20 pacientes (10 %) con diabetes o con intolerancia a la glucosa al comienzo del tratamiento iniciaron tratamiento con insulina mientras recibían ALUNBRIG. Evaluar el nivel de glucosa en suero en ayunas antes de comenzar el tratamiento con ALUNBRIG y controlarlo de manera periódica. Comenzar o mejorar la medicación contra la hiperglucemia según sea necesario. Si no se puede obtener un control apropiado de la hiperglucemia a través de tratamiento médico óptimo, suspender el uso de ALUNBRIG hasta obtener un control apropiado de la hiperglucemia y considerar reducir la dosis de ALUNBRIG o suspender su uso de manera definitiva.
Toxicidad embriofetal: en base a su mecanismo de acción y a los resultados obtenidos con animales, ALUNBRIG puede ocasionar daño fetal si se lo administra a mujeres embarazadas. No existen datos clínicos sobre el uso de ALUNBRIG en mujeres embarazadas. Informar a las mujeres embarazadas sobre el daño potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con capacidad de reproducción que utilicen anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y hasta 4 meses después de tomar la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas con capacidad de reproducción que utilicen anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 3 meses después de tomar la última dosis de ALUNBRIG.
REACCIONES ADVERSAS
Se produjeron reacciones adversas en el 38 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 40 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Las reacciones adversas graves más comunes fueron neumonía (5,5 % global, 3,7 % en el grupo con 90 mg y 7,3 % en el grupo con 90→180 mg) y EPI/neumonitis (4,6 % global, 1,8 % en el grupo con 90 mg y 7,3 % en el grupo con 90→180 mg). Se produjeron reacciones adversas fatales en el 3,7 % de los pacientes. Estas fueron: neumonía (2 pacientes), muerte súbita, disnea, insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, meningitis bacteriana y urosepsis (1 paciente con cada una).
Las reacciones adversas más comunes (≥25 %) en el grupo con 90 mg fueron náuseas (33 %), fatiga (29 %), dolor de cabeza (28 %) y disnea (27 %); en el grupo con 90→180 mg las reacciones más comunes fueron náuseas (40 %), diarrea (38 %), fatiga (36 %), tos (34 %) y dolor de cabeza (27 %).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Inhibidores de la CYP3A: evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A. Evitar el consumo de pomelo o jugo de pomelo ya que este puede incrementar las concentraciones de brigatinib en plasma. Si no se puede evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG.
Inductores de la CYP3A: evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores potentes de la CYP3A.
Sustratos de la CYP3A: la administración de ALUNBRIG junto con sustratos de la CYP3A, incluidos anticonceptivos hormonales, puede ocasionar disminución de la concentración y pérdida de la eficacia de los sustratos de la CYP3A.
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Embarazo: ALUNBRIG puede ocasionar daño fetal. Informar a las mujeres con capacidad de reproducción sobre los posibles riesgos para el feto.
Lactancia: no hay datos sobre la secreción de brigatinib en la leche humana o de sus efectos sobre el lactante o la producción de leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas en los lactantes alimentados con leche materna, se aconseja a las mujeres no amamantar durante el tratamiento con ALUNBRIG.
Mujeres y hombres con capacidad de reproducción:
Anticonceptivos: aconsejar a las mujeres con capacidad de reproducción utilizar anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y al menos hasta 4 meses después de tomar la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas con capacidad de reproducción utilizar anticonceptivos durante el tratamiento y al menos hasta 3 meses después de tomar la última dosis de ALUNBRIG.
Infertilidad: ALUNBRIG puede causar reducción de la fertilidad masculina.
Uso pediátrico: no se ha determinado la seguridad ni la eficacia de ALUNBRIG en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico: los estudios clínicos de ALUNBRIG no incluyeron un número suficiente de pacientes a partir de 65 años de edad para determinar si estos responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. De los 222 pacientes en ALTA, el 19,4 % tenían 65-74 años y el 4,1 % tenían 75 años o más. No se observaron diferencias clínicas relevantes en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes ≥65 y los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática o renal: no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ni con insuficiencia renal grave.
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Acerca de Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited es una compañía farmacéutica mundial impulsada por la investigación y el desarrollo, que asume el compromiso de brindar una mejor salud y un futuro más próspero a sus pacientes al traducir la ciencia en medicamentos que cambian la vida. Takeda concentra sus esfuerzos de I+D en las áreas terapéuticas de oncología, gastroenterología y sistema nervioso central y se especializa además en vacunas. Takeda lleva a cabo I+D a nivel interno y con sus socios para mantenerse a la vanguardia de la innovación. Los productos nuevos e innovadores, especialmente en oncología y gastroenterología, y su presencia en los mercados emergentes, impulsan el crecimiento de Takeda. Más de 30 000 empleados de Takeda asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes en colaboración con nuestros socios en la atención sanitaria en más de 70 países. Para obtener más información, visite http://www.takeda.com/news.
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